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对于CD治疗而言，不同种类生物制剂作用通道存在差异，需个体化选择。
(资料图片)
克罗恩病（CD）是一种慢性复发性炎性肉芽肿性疾病。尽管近年来不断有新的生物制剂问世，但CD的治疗仍面临很多挑战。大约30%的CD患者对各种治疗药物原发性失应答，约50%的患者会对治疗药物继发性失应答[1]。
面对病程长达20年，历经美沙拉嗪、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）抑制剂治疗而效果不佳的难治性CD患者，如何实现黏膜愈合？让我们在金华市中心医院消化内科卢翀医师、指导专家王群英主任提供的病例中深入思考。
作者简介
卢翀 主治医师
金华市中心医院消化内科主治医师
毕业于浙江大学内科学专业
指导专家
王群英 主任医师
浙江大学金华医院消化内科科副主任，主任医师
病例资料
患者中年男性，54岁，公司职员。因“反复粘液血便20余年”入院。
第一次入院治疗（2019-06-19）
现病史：
患者诉20余年前无明显诱因下出现反复粘液血便，大便不成形，每日7-8次，伴粘液血丝，症状反复发作，偶有腹痛腹胀，余具体不详，多次前往当地医院就诊，具体诊疗经过不详，诊断考虑“溃疡性结肠炎”。1年前就诊时曾给予“美沙拉嗪片 2g 口服（PO）每日两次（BID）”对症治疗，病情控制可。1月前复查肠镜，肠镜表现需考虑“克罗恩病”可能，为进一步诊治，收住入院。
既往史：15年前急性阑尾炎病史，曾行阑尾切除术，否认烟酒嗜好。
家族史：父亲患肺癌，母亲患白血病，无家族遗传史。
体格检查：
体温 36.6℃，心率 73次/分，呼吸 18次/分，血压113/70mmHg。右下腹可见一6cm斜形切口，余未见明显阳性体征。
辅助检查：
肠镜（2019-05-02）：末端回肠淋巴滤泡样增生，结肠多发炎性息肉样增生，可见多发白色瘢痕，肠腔局部炎性狭窄，直肠粘膜充血水肿（图1）。
图1 2019-05肠镜
入院诊断：便血待查：溃疡性结肠炎？克罗恩病？肠结核？
初步治疗：入院予完善相关筛查，治疗上予美沙拉嗪+益生菌对症治疗。
辅助检查：
血常规：白细胞（WBC） 3.12×109/L；血红蛋白（Hb） 111g/L；血小板（PLT） 124×109/L；
C反应蛋白（CRP）、血沉均未见异常；
粪便+隐血试验（OB）：阴性；
血生化：均在正常范围；
凝血功能常规检查：纤维蛋白原 2.22g/L，凝血酶时间 17.5秒；
结核菌素试验（PPD试验），结核感染T细胞检测（T-SPOT）阴性；
其他：尿常规、甲状腺功能常规检查、肿瘤标志物（三项）、血清维生素B12测定、叶酸测定、乙肝三系、自身抗体谱、人类白细胞抗原B27（HLA-B27）、TORCH全套、免疫球蛋白、抗链球菌溶血素O（ASO）、类风湿因子（RF）、补体C3、补体C4、人疱疹病毒（EB）及巨细胞病毒DNA、大便培养、艰难梭菌培养均未见明显异常。
胸部CT（图2）：左上肺微小结节，建议1年复查；两肺少许纤维灶。
图2 2019-06 胸部CT影像
胃镜检查（图3）：非萎缩性胃炎伴糜烂。
图3 2019-06胃镜图像
全腹部增强CT（图4）：肝多发囊肿；胆囊细小结石；左肾上极小囊肿；腹腔及腹膜后多发淋巴结显示，部分轻度肿大，建议复查；两侧睾丸鞘膜积液；腹部血管三维未见明显异常；请结合临床。
图4 2019-06全腹部增强CT图像
肛瘘MR（图5）：肛门前缘异常信号，瘘管可能；直肠和乙状结肠壁壁肿胀，炎症性肠病可能；双侧鞘膜积液。
图5 2019-06肛瘘MR图像
胶囊内镜检查（图6）：空回肠多发溃疡，克罗恩病？淋巴瘤？
图6 2019-06 胶囊内镜检查图像
修正诊断：克罗恩病（回结肠型 狭窄非穿透型 活动期 伴肛瘘）
治疗方案：
予美沙拉嗪肠溶片消炎，利可君片升白细胞，沙利度胺片免疫调节，益生菌调节肠道菌群等对症支持治疗。
启动英夫利西单抗治疗（2020-4-18）：患者出院后门诊随访，仍大便不成形，伴粘液血丝，与患者沟通后，于2020-4-18起行“英夫利西单抗 400mg”治疗。
第一次入院评估（2020-12-15）
患者按疗程治疗6次后，患者仍诉有大便不成形，解黄色稀便2-4次/天，无腹痛腹胀，无粘液血便等。入院查体未见明显阳性体征。
辅助检查：
血常规（2020-12-16）：WBC 3.19×109/L；Hb 120g/L；PLT 130×109/L；CRP、血沉均未见异常；
粪便+OB：隐血2+；
血生化：均在正常范围；
自身抗体谱：抗核抗体阳性（1:100），不典型抗中性粒细胞胞浆抗体（aANCA）阳性（1:10）；
凝血功能常规检查：纤维蛋白原 1.79g/L，凝血酶时间 19.4秒；
其他：尿常规、甲状腺功能常规检查、肿瘤标志物（三项）、血清维生素B12测定、叶酸测定、乙肝三系、PPD试验、T-SPOT、TORCH全套、免疫球蛋白、ASO、RF、补体C3、补体C4、EB病毒及巨细胞病毒DNA均未见明显异常。
肠镜检查（图7）：结肠病变性质待病理：克罗恩病？
图7 2020-12肠镜检查图像
全腹部增强CT（图8）：横结肠、乙状结肠、直肠肠壁稍增厚，炎性病变首先考虑。
图8 2020-12 全腹部增强CT影像
肛瘘MR：肛周未见明显肛瘘；直肠、乙状结肠肠壁稍厚，请结合临床。
转换治疗（2021-01-08）
根据入院检查结果，考虑英夫利西单抗治疗效果欠佳，予转换维得利珠单抗300mg治疗。
患者门诊随访，自诉症状逐渐缓解，大便成形，无再发粘液血便。2021-05 血常规、CRP、血沉均未见异常，大便常规：隐血2+；2021-07 血常规、CRP、血沉均未见异常，大便常规：隐血1+。
第二次入院评估（2021-09-08）
患者诉大便偶有不成形，较前好转，无粘液血丝，无腹痛腹胀。
辅助检查：
血常规：WBC 5.20×109/L；Hb 140g/L；PLT 114×109/L；CRP、血沉均未见异常；
大便常规：隐血阴性；
血生化：肝肾功能、电解质均在正常范围；
小肠CTE：炎症肠病治疗后表现，横结肠、乙状结肠、直肠肠壁增厚，较前片好转；
肛瘘平扫MR：肛周未见明显肛瘘。
肠镜：克罗恩病愈合期（末端回肠可见多发息肉样增生，肠道可见黏膜愈合疤痕及息肉样增生）
第三次入院评估（2022-07-25）
患者持续维得利珠单抗疗程治疗，大便成形，每日1-2次，无腹痛腹胀，无粘液血便等，入院评估病情。
辅助检查：
血常规：WBC 4.80×109/L；Hb 135g/L；PLT 113×109/L；CRP、血沉均未见异常；
粪便隐血：阴性；
血生化：肝肾功能、电解质均在正常范围；
小肠CTE：炎症肠病治疗后表现，较前片好转；
肛瘘平扫MR：复杂性肛瘘，请结合临床；
肠镜检查（图9）：克罗恩病治疗后愈合期（对比2020-12明显好转）。
图9 2022-07-27 肠镜检查图像
· 病例总结·
该患者病史较长，在入院后诊断考虑CD，传统药物治疗效果欠佳，转换为英夫利西单抗治疗效果仍欠佳，再次转换成维得利珠单抗治疗后症状缓解，复查肠镜实现了黏膜愈合，取得了较为理想的结果。
该病例提示我们，在原先方案效果不佳时，需重新评估病情，优化治疗方案，及时控制病情。对于CD治疗而言，没有最好的药物，只有最适合的药物，不同种类生物制剂作用机制存在差异，需个体化选择。
专家点评
陈春晓
浙大医学院附属第一医院
本例CD患者是一位中年男性，反复粘液血便已长达20年，此前经历过美沙拉嗪治疗，治疗效果尚可，在入院后，继续给予美沙拉嗪等治疗，但效果不佳。2020版《欧洲克罗恩病和结肠炎组织（ECCO）指南》[2]指出，具有不良预后因素（如肛瘘、病变范围广泛、深度溃疡、存在并发症）的CD患者将从更早使用生物制剂中获益。本例患者存在肛瘘、空回肠多发溃疡等不良因素，非常适合升级为生物制剂治疗。
作为针对CD治疗的首个TNF-α抑制剂，英夫利西单抗在我国有着广泛的使用人群。但我们看到，英夫利西单抗并未给本例患者带来更多获益，患者按疗程治疗6次后，仍诉大便不成形，解黄色稀便2-4次/天，隐血2+，其实这在既往使用抗TNF-α药物的患者中，并不属于个例。一项评价抗TNF-α药物疗效的真实世界研究[3]，纳入之前均未使用过生物制剂的1610例CD患者，在接受标准剂量的抗TNF-α药物治疗后，约24%的患者对药物原发无应答，且更重要的是，经过1年治疗后，之前有效的患者中约35%继发失应答，无论是优化治疗或者提高剂量均是如此。在中国，这一比例甚至更高。EXPLORE研究的中国患者亚组分析[4]显示，在开始治疗24个月时，大约75%的溃疡性结肠炎（UC）患者和超过50%的CD患者表现出对抗TNF-α药物疗效欠佳（应答不充分）。
此时，我们就要为患者寻求更优的治疗策略。在2021版《美国胃肠病学会（ACG）临床实践指南》[5]中，维得利珠单抗与抗TNF-α药物、乌司奴单抗一同被推荐为成人中度至重度CD患者的一线治疗药物。此外，无论是对抗TNF-α治疗无反应的CD患者（原发性失应答），还是对既往抗TNF-α治疗有效（继发无应答）的CD患者，维得利珠单抗都是被推荐的转换治疗方案[5]。
从作用机制上看，维得利珠单抗为重组人源化免疫球蛋白G1（IgG1）单克隆抗体，可特异性地拮抗整合素α4β7，阻止T淋巴细胞迁移到肠道炎症区域，选择性抑制肠道炎症反应[6-7]。
从循证医学证据上看，GEMINI 3研究显示，在既往抗TNF-α治疗失败的患者中，维得利珠单抗治疗第10周时的临床缓解率26.6%，显著高于安慰剂组12.1%[8]。VERSIFY研究则进一步证实，难治性CD患者使用维得利珠单抗治疗可获得内镜缓解、临床缓解和影像学缓解[9]。一项大型多中心回顾性队列研究比较了在抗TNF-α失效的CD患者中，二线使用维得利珠单抗与乌司奴单抗的有效性，结果显示治疗26周后，二者具有相似的临床疗效；但在第52周，使用维得利珠单抗治疗的患者的临床缓解率及无类固醇激素缓解率显著优于使用乌司奴单抗治疗的患者[10]。
所以，本病例最终选择维得利珠单抗，是建立在指南意见和循证医学证据上的，兼具疗效和安全性的选择。事实上，该方案也确实收到了很好的效果。经6次维得利珠单抗治疗，患者实现黏膜愈合，大便隐血阴性，并在此后10个月的治疗期间，维持黏膜愈合。我们期待着在维得利珠单抗的帮助下，患者可以实现更深层次的愈合——透壁愈合，生活质量得到进一步改善。
专家简介
陈春晓
浙大医学院附属第一医院
消化内科副主任，主任医师，硕士生导师
浙江省消化学会付主任委员，小肠学组组长
擅长消化系统疑难疾病的诊治，对克罗恩病、溃疡性结肠炎等的诊治有较深的研究和丰富的临床经验
曾赴德国留学，率先在我省开展胶囊内镜的临床应用，研究成果获浙江省卫生厅科研成果二等奖
参考文献
[1]Chang JT. N Engl J Med, 2020, 383(27): 2652-2664.
[2]Torres J, et al. J Crohns Colitis. 2020 Jan 1;14(1):4-22.
[3] Kennedy NA et al. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2019 May;4(5):341-353.
[4] J Li. et al. JCC 2020(14): Issue Supplement_1, S483–S484
[5]Feuerstein JD, et al. Gastroenterology. 2021;160(7):2496-2508.
[6]Fiorino G, et al. Expert Review of Clinical Immunology, 2010, 6(4): 567-572.
[7]Wyant T, Fedyk E, Abhyankar B. Journal of Crohn"s and Colitis, 2016, 10(12): 1437-1444.
[8]Sands B E, et al. Gastroenterology, 2014, 147(3): 618-627. e3.
[9]Danese S, et al. Gastroenterology, 2019, 157(4): 1007-1018. e7.
[10]Onali S,et al.Am J Gastroenterol. 2022 Aug 1;117(8):1279-1287.
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